Ngày 4 tháng 7 năm 1885, Tôn Thất Thuyết cho quân đánh úp vào đồn Mang Cá và Tòa Khâm sứ Pháp nhưng thất bại. Vua Hàm Nghi cùng Tôn Thất Thuyết chạy ra thành Quảng Trị, sau đó lên Sơn Phòng Tân Sở rồi về vùng Tuyên Hoá, Quảng Bình. Tại Tân Sở, vua Hàm Nghi phát động phong trào Cần Vương. Tôn Thất Đàm nhận chức Khâm sai Chưởng lý quân vụ đại thần, thay cha điều hành triều đình Hàm Nghi. Ông cùng Tôn Thất Tiệp được cha giao cho nhiệm vụ bảo vệ vua Hàm Nghi trong khoảng thời gian từ tháng 2 năm 1886 đến tháng 10 năm 1888.[2]

Cuối năm 1888, vua Hàm Nghi bị thuộc hạ cũ là Trương Quang Ngọc dẫn theo bọn Nguyễn Định Trình, Cao Viết Lượng gồm hơn hai mươi tên tới bắt. Tôn Thất Tiệp bảo vệ vua và bị giết chết.[3] Tôn Thất Đàm đã tự sát vào ngày 15 tháng 11 năm 1888 khi hay tin vua Hàm Nghi bị lọt vào tay quân Pháp.[2]

Có nguồn cho rằng khi vua Hàm Nghi bị bắt, Tôn Thất Đàm đang đóng quân ở Hà Tĩnh. Nghe tin, ông viết cho Hàm Nghi một bức thư tạ tội đã không bảo vệ được vua.[2] Và một bức thư cho Thiếu tá Dabat, đóng ở đồn Thuận Bài xin cho thủ hạ ra đầu thú về làm ăn.[4] Sau đó ông thắt cổ tự vẫn ở chùa Vàng Liêu (Hương Khê, Hà Tĩnh).[5][6]